Luis Enrique pertama kali ditunjuk menjadi pelatih Timnas Spanyol pada tahun 2018 setelah mereka tersingkir di babak 16 besar Piala Dunia 2018 di Rusia oleh tim tuan rumah.
Kemudian Luis Enrique sempat mundur dari posisinya pada 2019 karena ingin menghabiskan waktu bersama keluarga setelah mendiang putrinya didiagnosis menderita kanker tulang.
Posisinya sebagai pelatih kemudian diisi oleh asistennya Robert Moreno, tetapi Enrique kembali melatih Spanyol dan membawa timnya ke semifinal Piala Eropa 2020. Namun, Spanyol disingkirkan Italia, yang menjadi juara, melalui adu penalti.***